Collega’s Wulterkens, Veerman en Schulte bespreken de huidige APA-richtlijn schizofrenie (2019-2020) en doen aanbevelingen voor de opvolger van de huidige versie van de Nederlandse Vereniging voor Psychiatrie (2012). Wij geven graag een aanvulling voor therapieresistente schizofrenie (TRS).

De APA-richtlijn stelt dat er geen absolute maximumconcentratie in het bloed bestaat in relatie tot effectiviteit en toxiciteit. De NVvP-richtlijn hanteert echter een maximumdosering van 900 mg met als referentie de Summary of Product Characteristics (SmPC) ofwel de geneesmiddelenregistratietekst. Vrijwel zeker stamt dit maximum af van het onderzoek van Kane e.a. (1988), dat ertoe leidde dat clozapine weer in de handel kwam. Kane e.a. pasten maximale doses van 900 mg toe, maar verrichtten geen spiegelcontroles.

De NVvP-richtlijn beveelt ook aan om bij onvoldoende respons te streven naar een plasmaspiegel tussen de 350 en 700 μg/l. Hoewel de mogelijkheid wordt opengelaten dat er patiënten zijn die hogere spiegels nodig hebben dan de genoemde drempel, zou de werking afnemen boven een spiegel van 700 μg/l. In de hierbij aangehaalde meta-analyse van Tiihonen e.a. (2009) over de toevoeging van lamotrigine aan clozapine bij TRS komt deze bovengrens echter nergens aan de orde.
Naar onze praktijkervaring wordt soms pas bij spiegels van circa 800-1500 μg/l voldoende respons bereikt zonder dat dit tot een ernstige bijwerkingen leidt. Dit sluit aan bij een casus van Sandson e.a. (2007) waarbij een spiegelstijging van clozapine tot 1339 (en bij herbepaling 1089) μg/l gepaard ging met klinische verbetering, zonder extra bijwerkingen zoals hypersalivatie en sedatie te veroorzaken.

Couchman e.a. (2010) analyseerden 104.127 bloedmonsters van 26.796 patiënten waarbij in 8277 gevallen (8%) de clozapinespiegel hoger was dan 1000 μg/l en bij 461 (0,4%) van zelfs hoger dan 2000 μg/l. Er zijn bij Couchman e.a. geen gevallen van acuut overlijden bij spiegels van > 2000 μg/l bekend.
De APA-richtlijn noemt het belang van de combinatiebehandeling met clozapine en ECT bij TRS. De onderbouwing bestaat uit meta-analyses van RCT’s van Lally e.a. (2016; n = 71) en Wang e.a. (2018; n = 1789) en in het bijzonder de RCT van Petrides e.a. (2015; n = 39). Petrides e.a. pasten hoge spiegels toe: 855 (SD: 278) μg/l in de clozapine + ECT-groep en 829 (SD: 267) μg/l in de clozapinegroep zonder ECT.
We concluderen dat de APA-richtlijn aanmoedigt om het denken in maximumdoseringen of -spiegels van clozapine te laten varen. Ook krijgt de toevoeging van ECT aan hoge spiegels clozapine speciale aandacht. Hoe denken Wulterkens e.a., gezien het voorgaande, over de maximumdosis van clozapine in de huidige NVvP-richtlijn Schizofrenie, ongeacht de bloedspiegel? Worden hoogtherapeutische spiegels te snel voor toxisch aangezien? Moet de combinatie van clozapine en ECT een kernpunt worden voor de behandeling van TRS in een nieuwe NVvP-richtlijn Schizofrenie?

Literatuur

Couchman L, Morgan PE, Spencer EP, e.a. Plasma clozapine, norclozapine, and the clozapine: norclozapine ratio in relation to prescribed dose and other factors: data from a therapeutic drug monitoring service, 1993–2007. Ther Drug Monit 2010; 32: 438-47.

Kane J, Honigfeld G, Singer J, e.a. Clozapine for the treatment-resistant schizophrenic. A double-blind comparison with chlorpromazine. Arch Gen Psychiatry 1988 Sep; 45: 789-96.

Lally J, Tully J, Robertson D, e.a. Augmentation of clozapine with electroconvulsive therapy in treatment resistant schizophrenia: A systematic review and meta-analysis. Schizophr Res 2016; 171: 215-24.

Petrides G, Malur C, Braga RJ, e.a. Electroconvulsive therapy augmentation in clozapine-resistant schizophrenia: a prospective, randomized study. Am J Psychiatry 2015; 172: 52-8.

Sandson NB, Cozza KL, Armstrong SC, e.a. Clozapine case series. Psychosomatics 2007; 48: 170-5.

Tiihonen J, Wahlbeck K, Kiviniemi V. The efficacy of lamotrigine in clozapine-resistant schizophrenia: a systematic review and meta-analysis. Schizophr Res 2009; 109: 10-4.

Wang G, Zheng W, Li XB, e.a. ECT augmentation of clozapine for clozapine-resistant schizophrenia: a meta-analysis of randomized controlled trials. J Psychiatr Res 2018; 105: 23-32.

Wulterkens A, Veerman SRT, Schulte PFJ. Kernpunten en hiaten van de herziene APA-richtlijn schizofrenie. Tijdschr Psychiatr 2022; 64: 130-1.

Antwoord aan Holländer en De Haas

We danken collegae Holländer en De Haas voor hun waardevolle aanvullingen op ons beknopte commentaar op de APA-richtlijn.

Hoogtherapeutische clozapinespiegels

In de NVvP-richtlijn wordt een maximale dagelijkse clozapinedosis van 900 mg genoemd met een onbekend optimaal effectbereik. In de APA-richtlijn wordt benadrukt dat er geen duidelijk verband bestaat tussen een bepaalde clozapinespiegel en optimale werkzaamheid of toxiciteit. Bij de interpretatie van de clozapinespiegel zijn het klinische toestandsbeeld en de bijwerkingen leidend. In de huidige Nederlandse clozapinerichtlijn wordt enerzijds benoemd dat een kans bestaat op afname van respons bij een spiegel boven 600-838 μg/l. Anderzijds verbeteren sommige patiënten alleen bij een nóg hogere spiegel. De dosis biedt hierbij weinig houvast, omdat bij eenzelfde dosis de plasmaspiegel interindividueel met een factor 45 kan verschillen. Bovendien is de intra-individuele variatie ook aanzienlijk én is de gemeten spiegel afhankelijk van de nauwkeurigheid van de methode, waarbij vloeistofchromotagrafie-massaspectrometrie (LC-MS) bijvoorbeeld een gemiddeld 22% hogere uitslag geeft dan high-performancevloeistofchromatografie (HP-LC) (Veerman e.a. 2022).

In de nog ongepubliceerde herziening van de clozapinerichtlijn refereert men, net als in de APA-richtlijn, aan het overzichtsartikel van Remington e.a. (2013) met patiënten met een respons bij een zeer hoge spiegel, maar men citeert ook het recentere artikel van De Leon e.a. (2020). Bij non-respons op clozapine kan men de dosering verhogen tot een spiegel van 600 µg/l (gemeten met HP-LC) of 800 µg/l (gemeten met LC-MS), maar boven deze spiegel, en zeker boven de 1000 µg/l, zullen de bijwerkingen snel toenemen. Bij dergelijke hoge spiegels zijn regelmatige controle en evt. behandeling van bijwerkingen als obstipatie en hypersalivatie van belang. Waakzaamheid is geboden voor symptomen van intoxicatie, zoals duizeligheid en extreme sedatie of ernstiger symptomen zoals verwardheid, insulten, hypothermie, ernstige hypotensie, myoclonus, spierrigiditeit, ataxie en uiteraard bewusteloosheid. Overigens is onze ervaring – in overeenstemming met wat Holländer en De Haas stellen – dat sommige patiënten zeer hoge spiegels zonder problemen verdragen.

Elektroconvulsieve therapie

In de Nederlandse richtlijn stelt men dat de combinatie van een antipsychoticum en elektroconvulsieve therapie (ECT) een behandeloptie is bij medicatieresistente schizofrenie én vooral wanneer snelle verbetering gewenst is. In de APA-richtlijn komt men tot dezelfde conclusie voor algemene antipsychotica en clozapine, gebaseerd op onderzoeken met symptomatische verbetering en zelfs hogere remissiepercentages.

In de clozapinerichtlijn komt men tot dezelfde conclusie. In de herziening wordt de meta-analyse van hoge kwaliteit door Wang e.a. (2018) besproken, die klinisch relevante gunstige effecten vonden bij adjuvante ECT-behandeling bij clozapine vergeleken met clozapine als monotherapie: matige verbetering van positieve symptomen, respons (≥ 50% reductie van totale score op de Positive and Negative Syndrome Scale (PANSS) met een responspercentage van 53,6% vs. 25,4%) en remissie (≥ 75% reductie van totale PANSS-score met een remissiepercentage van 13,3% vs. 3,7%). Echter, onderhoudsbehandeling met ECT lijkt vaak nodig om het gunstige effect te behouden, wat bij de afweging van voor- en nadelen met patiënt en diens naasten niet onvermeld mag blijven.

Wij onderstrepen dan ook het belang om ECT niet te schuwen. Maar gezien het invasieve karakter en vaak ook de lange duur van deze behandeling om het effect te behouden, adviseren wij om ECT – afgezien van katatonie – als behandeloptie te beschouwen voor patiënten met een psychotische stoornis die ernstig geïnvalideerd worden door de ziekte, ondanks optimale (medicamenteuze) behandeling. Bij therapieresistentie is instellen op clozapine tot een hoogtherapeutische spiegel – mits dit goed verdragen wordt – nog altijd in principe een stap vóór ECT.

Literatuur

Leon J de, Ruan CJ, Schoretsanitis G, e.a. A rational use of clozapine based on adverse drug reactions, pharmacokinetics, and clinical pharmacopsychology. Psychother Psychosom 2020; 89: 200-14.

Remington G, Agid O, Foussias G, e.a. Clozapine and therapeutic drug monitoring: is there sufficient evidence for an upper threshold? Psychopharmacology (Berl) 2013; 225: 505-18.

Veerman SRT, Moscou T, Bogers JPAM, e.a. Clozapine and COVID-19 Vaccination: Effects on blood levels and leukocytes. An observational cohort study. Acta Psychiatr Scand 2022; 146: 168-78.

Wang G, Zheng W, Li XB, e.a. ECT augmentation of clozapine for clozapine-resistant schizophrenia: A meta-analysis of randomized controlled trials. J Psychiatr Res 2018; 105: 23-32.

Auteurs

Aleta Wulterkens, arts in opleiding tot psychiater, GGZ Noord-Holland-Noord.

Selene R.T. Veerman, psychiater, GGZ-team Alkmaar Centrum, GGZ Noord-Holland-Noord en bestuurslid Clozapine Plus Werkgroep.

P.F.J. (Raphael) Schulte, opleider psychiatrie, GGZ Noord-Holland-Noord en bestuurslid, Clozapine Plus Werkgroep.