Met veel interesse las ik de artikelen van Everaerd e.a. en Van Den Bossche e.a over neuropsychiatrische aspecten van long COVID.^1,2 Terecht gaan Everaerd e.a. in op mogelijke preventie van long COVID.

Ik kon onder de referenties echter niet de studie van Bramante e.a. vinden, als preprint sinds 6 maart 2023 beschikbaar en thans under review bij The Lancet, waarin men goed effect vindt van metformine in een grote studiepopulatie van 1323 participanten met COVID-19.³ Patiënten werden gerandomiseerd naar behandeling met metformine, ivermectine, fluvoxamine of placebo en 1125 deden mee aan de follow-up. De reductie van het risico op long COVID was 42% in de metforminegroep, een verschil t.o.v. placebo dat zowel statistisch als klinisch relevant was. Ivermectine en fluvoxamine lieten geen verschil t.o.v. placebo zien. Hoewel het onderzoek nog niet gepubliceerd is, zijn de effecten consistent tussen groepen en blijkt bovendien dat als metformine binnen vier dagen na start van COVID wordt gegeven, de risicoreductie voor long COVID zelfs meer dan 60% is t.o.v. placebo.

Bramante e.a. publiceerden eerder significante en vrij grote effecten van metformine bij patiënten met COVID (vermoedelijk gaat het om dezelfde groep patiënten) op uitkomsten als sterfte en ziekenhuisopname in The New England Journal of Medicine.⁴ Ook deze laatste studie vond ik niet in de referentielijsten van beide artikelen in het Tijdschrift voor Psychiatrie. Ik zou aan de prachtige artikelen van de collegae willen toevoegen dat de bewijsvoering voor gunstige effecten van metformine bij mensen met COVID vrij groot is geworden.

Bij welke patiënten en in welke gevallen dit dan ook daadwerkelijk gestart zou moeten worden, is de vraag. Wel kun je je als psychiater afvragen of patiënten op de poli of afdeling met COVID die zich veel zorgen maken over mogelijke long COVID, die al eerder long COVID hebben gehad en die gevoelig zijn voor neuropsychiatrische verschijnselen mogelijk baat kunnen hebben van het middel. Ik pleit niet voor direct voorschrijven, maar wel voor het bespreekbaar maken in de behandelkamer en evt. overleg met de huisarts in gevallen waarin de patiënt erg graag metformine een kans zou willen geven. Het middel wordt immers ook goed verdragen en kan mogelijk ook andere gunstige effecten hebben. Ook denk ik dat we bij literatuurstudies het beste ook preprints zouden kunnen includeren, zeker over een dergelijk actueel onderwerp.

LITERATUUR

1. Everaerd DS, Biere-Rafi S. Neuropsychiatrische aspecten van long COVID. Tijdschr Psychiatr 2023; 65: 347-53.

2. Van Den Bossche MJA, Van den Bulcke L, Peeters AM, e.a. Long COVID: oude uitdagingen, nieuwe kansen. Tijdschr Psychiatr 2023; 65: 354-5.

3. Bramante C, Buse JB, Liebovitz D, e.a. Outpatient treatment of COVID-19 and the development of long COVID over 10 months: a multi-center, quadruple-blind, parallel group randomized phase 3 trial. Preprint under review. 

4. Bramante CT, Huling JD, Tignanelli CJ, e.a. Randomized trial of metformin, ivermectin, and fluvoxamine for Covid-19. N Engl J Med 2022; 387: 599-610.

ANTWOORD AAN Luykx

Graag danken wij collega Luykx voor zijn interesse en opmerkzaamheid in het signaleren van deze artikelen over de rol van metformine in de behandeling van COVID-19.

Een van de artikelen van Bramante e.a. (referentie 4 bij Luykx) beschrijft het effect op acute COVID-19-klachten. Dit valt geheel buiten de scope van ons overzichtsartikel. Het andere artikel van Bramante e.a. (referentie 3) valt buiten de zoekperiode van ons artikel (tot 1 januari 2023) en we konden dat zodoende niet meenemen in ons overzichtsartikel.

Wij sluiten ons aan bij de mening dat belangrijke preprints soms met de nodige nuancering meegenomen kunnen worden in literatuurreviews, zeker bij een onderwerp als long COVID, waarbij het onderzoeksveld zich zeer snel ontwikkelt en de patiëntenlast groot is. Tegelijkertijd verschijnt er juist op dit gebied zeer veel literatuur waarbij de kwaliteit van de studies niet altijd even goed is. Om die reden blijft het van belang enige mate van voorzichtigheid te hanteren in de interpretatie van de resultaten, zeker wanneer een artikel nog geen peer-review ondergaan heeft.

Het is bijvoorbeeld belangrijk te vermelden dat de studie van Bramante e.a. (referentie 3) is gedaan bij Amerikaanse patiënten met overgewicht (gemiddelde BMI 29,8) en ouder dan 30 jaar ten tijde van een acute COVID-19-infectie (korter dan een week klachten). Patiënten werden geëxcludeerd indien ze al diabetesmedicatie of psychofarmaca gebruikten. Hoewel metformine door een veronderstelde anti-inflammatoire en antivirale werking mogelijk een rol kan hebben in preventie van long COVID in een specifieke groep volwassenen, zijn deze resultaten niet direct generaliseerbaar naar de gehele Nederlandse populatie. Een ander belangrijk gegeven is dat nog niet is onderzocht of de grote groep patiënten met reeds bestaande klachten van long COVID ook baat kunnen heeft bij dit middel. Ten slotte wordt in de literatuur zelden onderscheid gemaakt wat betreft het effect op specifieke long-COVID-symptomen. Helaas vermeldt ook het artikel over metformine geen specifieke effecten op neuropsychiatrische klachten in het kader van long COVID.

Wij concluderen dat het van belang blijft dat er meer grootschalig klinisch onderzoek naar verschillende behandelopties voor patiënten met long COVID wordt opgestart, o.a. naar metformine. Dit onderzoek is noodzakelijk om de perspectieven voor deze patiëntengroep op afzienbare termijn gunstiger te maken. Om die reden is het ook belangrijk om reeds in een vroeg stadium veelbelovende behandelopties beschikbaar te maken. Wij pleiten daarbij echter met nadruk voor een zorgvuldige, persoonlijke besluitvorming samen met iedere individuele patiënt, met inachtneming van de tot op heden beperkt generaliseerbare bevindingen uit de literatuur.

Auteurs

Daphne Everaerd, (ouderen)psychiater en onderzoeker, Radboudumc, Nijmegen, voorzitter landelijk casusregister CoviP. (daphne.everaerd@radboudumc.nl).

Sara Biere-Rafi, huisarts, medisch adviseur C-Support, ’s-Hertogenbosch.