Het segawasyndroom is een zeldzame erfelijke metabole aandoening. Het origineel beschreven syndroom betreft dystonie met diurnale variatie.¹ De symptomen ontstaan op kinderleeftijd of tijdens de adolescentie. Deze autosomaal dominante erfelijke aandoening wordt veroorzaakt door een mutatie in het guanosine-trifosfaatcyclohydrolase I(GCH-I)-gen. Het GCH-I-enzym is noodzakelijk in de synthese van tetrahydrobiopterine dat als cofactor fungeert voor de synthese van de enzymen tyrosinehydroxylase en tryptofaanhydroxylase.² Het gevolg van het enzymdeficit is een verminderde endogene productie van respectievelijk dopamine en serotonine.¹ Ook genmutaties die elders binnen de route voor dopaminesynthese een enzymatisch deficit geven, zoals mutaties in het gen voor tyrosinehydroxylase of sepia­pterinereductase, kunnen een gelijksoortig klinisch beeld geven.² Men spreekt inmiddels dan ook breder over de doparesponsieve dystonieën (DRD). Hiernaast bestaan ook nog de aparte categorieën DRD-plus en DRD-look-alike.³

De penetrantie van de mutatie in het GCH-I-gen tot het segawasyndroom varieerde in studies van 35 tot 100%; vrouwen zijn 1,3 tot 8,3 maal zo vaak aangedaan als mannen.⁴ De prevalentie bedraagt 1 tot 9 gevallen op 1 miljoen.⁵ Binnen de literatuur is er onenigheid rond de mogelijkheid dat DRD manifestatie van een psychiatrische stoornis als uitingsvorm kan hebben. We bespreken in dit artikel ook de beschikbare rapportage over psychiatrische stoornissen bij patiënten met DRD.

De behandeling van de motorische symptomen gebeurt met levodopa of levodopa/carbidopa en is zeer effectief hoewel zelden ook residuele symptomen of levodopageïnduceerde dyskinesie voorkomen. Deze dyskinesie kan spontaan verdwijnen of verbeteren onder behandeling met amantadine.² Vanuit onze ervaring, die we toelichten in de klinische casusbeschrijving, en de beschikbare casusbesprekingen in de literatuur zijn er specifieke aandachtspunten bij de behandeling van depressieve of psychotische symptomen bij deze patiënten.

casusbeschrijving

Patiënt A, een 70-jarige man, werd opgenomen in een psychiatrisch ziekenhuis wegens een ernstige depressieve stoornis met psychotische kenmerken. Patiënt vertoonde armoedewanen (over financiële problemen door problemen aan zijn woning), schuldwanen (over grove professionele fouten) en somatische wanen (cata­strofale interpretaties rond een oude claviculafractuur). Hij vertoonde eveneens psychomotorische vertraging (minder en vertraagde bewegingen, uitstel van verbale reacties en motorische activiteit) bij opname.

Bij patiënt werd op 4-jarige leeftijd het segawasyndroom gediagnosticeerd. Hij werd behandeld met levodopa/carbidopa 150 mg per dag, verspreid over drie giften. Patiënt werd voor het eerst op 48-jarige leeftijd opgenomen vanwege een ernstige psychotische depressie en werd toen behandeld met venlafaxine 150 mg, lithiumcarbonaat 400 mg en flupentixol 20 mg.

Patiënt had verschillende familieleden die ook het segawasyndroom hadden, van wie één met een vergelijkbare psychiatrische stoornis in de voorgeschiedenis. Deze werd met elektroconvulsietherapie (ECT) behandeld en kende onder onderhoudsbehandeling met sertraline geen terugval.⁶ Patiënt had hogere opleidingen gevolgd, een succesvolle professionele carrière gehad en was 6 jaar gepensioneerd. Hij woonde samen met zijn echtgenote, onderhield uitgebreid sociale contacten en was actief in verschillende verenigingen.

Voor de huidige opname werd patiënt behandeld met sertraline 50 mg per dag. Tijdens de opname werd clozapine 12,5 mg toegevoegd en vervolgens verhoogd tot 25 mg. Patiënt vertoonde echter vier dagen na de start agitatie met ernstige extrapiramidale symptomen (EPS) in de vorm van chorea. Deze behandeling werd gestaakt en de EPS verdwenen.

Een behandeling met ECT werd daags nadien gestart, met een bitemporale elektrodeplaatsing gezien de ernst van de depressieve stoornis. De bitemporale ECT werd tweemaal per week toegediend met het constante-stroom-Thymatron IV-systeem met een dosis van 202 mC (pulsbreedte 0,5 ms en 30 Hz frequentie). Patiënt vertoonde op basis van het klinisch oordeel van de hoofdbehandelaar (auteur YM) volledige remissie na vijf sessies. Hij had geobjectiveerde cognitieve bijwerkingen op het gebied van geheugen en executieve functies. Patiënt verliet het ziekenhuis onder medicamenteuze behandeling met sertraline 50 mg, trazodon 75 mg en lorazepam 1 mg.

Drie weken na ontslag werd hij wegens recidief heropgenomen. Dit keer werd er behandeld met olanzapine 5 mg met beperkte exacerbatie van de motorische symptomen. De dagdosis olanzapine werd na verbetering van de psychotische symptomen verlaagd naar 2,5 mg. Na zeven sessies bitemporale ECT volgde opnieuw een volledige remissie met verbetering van de score op de Hamilton Depression Rating Scale (HDRS) van 31/52 naar 7/52. Er werd dit keer onderhoudsbehandeling gestart met bitemporale ECT met een frequentie van eenmaal per week. Patiënt werd bij ontslag ook behandeld met sertraline 50 mg, trazodon 75 mg, lorazepam 1 mg en olanzapine 2,5 mg. De ambulante onderhoudsbehandeling met ECT werd afgebouwd tot eenmaal per drie weken en na drie maanden gestopt.

Er trad opnieuw een recidief op, twee maanden na stopzetting van de ECT, met hierop volgend een derde opname. Er was opnieuw een snelle respons op de behandeling met bitemporale ECT met volledige remissie na vijf sessies. Behandeling met olanzapine werd verhoogd tot 5 mg per dag zonder exacerbatie van de motorische symptomen. De score op de HDRS verbeterde van 47/52 naar 5/52. Patiënt werd bij ontslag uit het ziekenhuis medicamenteus behandeld met sertraline 100 mg, trazodon 75 mg, lorazepam 0,5 mg en olanzapine 5 mg.

Er werd sindsdien een ambulante onderhoudsbehandeling met ECT aangehouden, in een frequentie van wekelijks tot eenmaal per vier weken, afhankelijk van regelmatige klinische inschatting. Patiënt ervoer aanhoudende cognitieve bijwerkingen. Hij scoorde 28/30 op een Montreal Cognitive Assessment (MoCA). De bitemporale elektrodeplaatsing werd aangepast naar rechts unilateraal. De rechts unilaterale ECT werd toegediend met een dosis van 353 mC (pulsbreedte 0,5 ms en 50 Hz frequentie). Onder onderhoudsbehandeling met ECT kende patiënt gedurende één jaar en vier maanden geen terugval. Patiënt ervoer gedurende de hele onderhoudsbehandeling ECT-gerelateerde angst. Uiteindelijk werd na het opstarten van behandeling met lithium tot een bloedspiegel van 0,4 mmol/l de ECT stopgezet.

Tabel 1. Studies met formele psychiatrische evaluatie

BDI: Beck Depression Inventory; STAI: State Trait Anxiety Inventory; MOCI: Maudsley Obsessional Compulsive Inventory; SCID: Structured Clinical Interview for DSM-IV (I/P: axis I disorders; CV: version for clinicians); BIS-11: Barratt Impulsiveness Scale; MINI: Mini International Neuropsychiatric Interview; MOCQ: Maudsley Obsessive-Compulsive Inventory (*aantal patiënten met DRD)

bespreking

Zoekstrategie

We doorzochten PubMed en Web of Science met de zoektermen ‘segawa syndrome’ (PubMed: 51 hits; Web of Science: 40 hits), ‘segawa disease’ (PubMed: 48 hits; Web of Science: 60 hits), ‘dopamine responsive dystonia’ (PubMed: 12 hits; Web of Science: 20 hits) en ‘dopa-responsive dystonia’ AND ‘psychiatr*’ (PubMed: 44 hits; Web of Science: 51 hits) op 25 november 2022 en screenden alle titels en abstracts om de artikelen te vinden die (neuro)psychiatrische symptomen noemden.

Psychiatrische stoornissen bij patiënten met DRD: prevalentie

Vanuit de pathofysiologie van DRD kan theoretisch een verhoogde kwetsbaarheid voor psychiatrische symptomen of stoornissen worden verwacht. We beperken ons in de hieropvolgende bespreking tot de studies waarbij men een formele evaluatie van psychiatrische comorbiditeit in de methodologie opnam; zie tabel 1.

In 2015 werd reeds een review gepubliceerd over de psychiatrische, oftewel non-motorische, symptomen bij DRD.⁷ In deze review beschreef men zeven casusseries van patiënten met een GCH-I-genmutatie waarin psychiatrische comorbiditeit werd vermeld. In drie hiervan deed men een formele evaluatie van psychiatrische symptomen en/of stoornissen.^8-10 Zo onderzocht men een Texaanse familie waarin eet-, angst-, depressieve en obsessieve-compulsieve stoornissen voorkwamen.⁸ Zes van de elf onderzochte dragers van de genmutatie in deze studie hadden een psychiatrische stoornis, drie van deze zes patiënten hadden daarnaast motorische symptomen. Een groep internationale auteurs met grote Vlaamse inbreng onderzochten 18 patiënten uit drie verschillende families. In hun studiepopulatie vonden zij bij 44% een depressieve stoornis en bij 28% een recidiverende depressieve stoornis in de voorgeschiedenis.⁹ In een Spaans onderzoek vond men dan weer geen depressieve of obsessieve-compulsieve stoornissen terug.¹⁰ Eén van de zeven patiënten in deze studiepopulatie vertoonde belangrijke angstklachten op basis van de State Trait Anxiety Inventory (STAI), maar de auteurs oordeelden dat dit niet wees op een hogere prevalentie dan die in hun controlepopulatie.

Er waren op het moment dat de genoemde review⁷ verscheen twee studies waarin men de Beck Depression Inventory (BDI) had afgenomen bij hun studiepopulatie.^11,12 In een Duitse cohortstudie vond men bij 9 van 14 vrouwelijke patiënten een lichte tot matige depressieve stoornis.¹² Dezelfde auteursgroep kon in een patiënt-controlestudie met 23 patiënten met het segawasyndroom en 26 controlepersonen zonder dit syndroom daarentegen niet bevestigen dat patiënten met het segawasyndroom meer angst- of depressieve symptomen vertonen. Zij vergeleken ook de kwaliteit van leven en vonden bij patiënten enkel op basis van de fysieke beperkingen een vermindering van de kwaliteit van leven tegenover de controlegroep.¹¹

Lee en Jeon merkten in 2014 op dat in twee eerdere studies^8,9 de familieleden die de mutatie niet droegen niet onderzocht werden en dat de conclusies uit deze studies daarom kunnen berusten op observatiebias.¹³ Sindsdien vond men in een Nederlandse studiepopulatie van 28 patiënten uit 10 verschillende families dat patiënten met het segawasyndroom significant vaker voldeden aan de criteria voor een psychiatrische stoornis, specifieker voor gegeneraliseerde angststoornis (GAS) en agorafobie.¹⁴ Daarentegen vond men in een vergelijkende Braziliaanse crosssectionele studie met een studiepopulatie van 17 patiënten met het segawasyndroom dat GAS enkel voorkwam in de controlegroep.¹⁵

Verder epidemiologisch onderzoek naar de prevalentie van of het risico voor psychiatrische aandoeningen bij patiënten met het segawasyndroom is zinvol. Nieuwe studies bij families met DRD kunnen via implementatie van formele psychiatrische evaluaties het eventuele neuropsychiatrische spectrum van deze aandoening bevestigen of ontkrachten.

Behandeling van depressie en psychose bij patiënten met DRD

Behandeling met SSRI’s werd in een casusserie van twee patiënten in verband gebracht met toename van motorische symptomen.¹⁶ In latere studies rapporteerde men echter een goede tolerantie voor behandeling met SSRI’s (fluoxetine en paroxetine), mirtazapine en suppletie met 5-hydroxytryptofaan.^8,9,14 Onze patiënt werd behandeld met sertraline 100 mg en trazodon 75 mg per dag en hij verdroeg dit goed.

Medicamenteuze behandeling

Men kan door behandeling met antipsychotica bij patiënten met DRD exacerbatie van de motorische symptomen verwachten. We vonden twee gevalsbeschrijvingen waarin men dit toelichtte. In de eerste rapporteerde men de behandeling van een patiënt met een schizoaffectieve stoornis comorbide aan een vermoedelijke DRD.¹⁷ In de tweede rapporteerde men de behandeling van een patiënt met schizofrenie comorbide aan het segawasyndroom.¹⁸ In beide benoemde men de bezorgdheid dat behandeling met levodopa-preparaten eveneens psychotische symptomen kan induceren, maar men kon dit niet bij hun patiënten vaststellen. Dit kon bij onze patiënt niet worden vastgesteld, hoewel door dopamineagonisten verschillende psychiatrische symptomen kunnen ontstaan.¹⁹

In de eerste casusbeschrijving lichtten de auteurs toe dat ze kozen om hun patiënt eerst met levodopa/carbidopa te behandelen voor de motorische symptomen en pas nadat deze verbeterd waren te behandelen met risperidon 1 mg per dag in twee giften in combinatie met benztropine 2 mg tweemaal per dag om EPS te voorkomen.¹⁷ Ze titreerden de dosis met 0,5 mg per week op tot een therapeutische dosis van 2 mg per dag in twee giften.

De auteurs van de tweede casusbeschrijving behandelden hun patiënt ook eerst met levodopa/carbidopa en startten behandeling met clozapine 12,5 mg per dag. Ze verhoogden de dosis tot een dagdosis van 200 mg over 15 dagen. Beide therapieën waren doeltreffend en werden goed verdragen.^17,18 Er werd gekozen voor clozapine wegens het beperkte risico op extrapiramidale symptomen (EPS).²⁰ Onze patiënt vertoonde op een lage dosis clozapine, gestart met 12,5 mg en verhoogd tot 25 mg, echter uitgesproken choreatische bewegingen waarbij we de behandeling stopten. Behandeling met olanzapine 5 mg per dag verdroeg hij wel goed.

Behandeling met ECT

De psychofarmacotherapeutische uitdaging en neurobiochemie bij deze patiëntenpopulatie, maken ECT mogelijk zeer geschikt. Een verminderde tetrahydrobiopterinesynthese werd namelijk aangeduid als een predictieve factor voor ECT-respons.²¹ In 2009 werd reeds een casusbespreking gepubliceerd over een patiënt met het segawasyndroom die doeltreffend en zonder complicaties met ECT werd behandeld voor een ernstige depressieve stoornis met psychotische kenmerken.⁶ Er was geen toename van de motorische symptomen. Ook bij onze patiënt verliep de ECT doeltreffend en zonder complicaties.

In een andere casusbeschrijving uit 2020 vermeldt men behandeling met ECT voor een therapieresistente depressieve stoornis bij een patiënte met DRD voortkomend uit een mutatie in het gen voor tyrosinehydroxylase.²² Deze patiënte kreeg na klinische verbetering van de depressieve stoornis eenmaal per twee maanden onderhouds-ECT met eveneens verbetering van haar motorische symptomen (dyskinesie en dystonie). Zij kon haar dagdosis levodopa/carbidopa verminderen. Er is evidentie voor effectieve behandeling van motorische symptomen bij de ziekte van Parkinson met ECT.²³ Deze casusbeschrijving toonde een gelijksoortig voordeel bij DRD aan. Bij patiënten met de ziekte van Parkinson wordt voor het verlagen van het risico op een postictaal delirium of dyskinesie geadviseerd om de dosering levodopa te verminderen voor het toedienen van ECT.²⁴ Dit zou ook kunnen gelden voor patiënten met DRD. De dosis levodopa/carbidopa werd bij onze patiënt niet aangepast. Extra aandacht werd besteed aan eventuele postictale verwardheid, die niet voorkwam. Hij had geen toe- of afname van motorische symptomen onder ECT. De onderhoudsbehandeling met ECT werd bij onze patiënt uiteindelijk gestopt wegens ECT-gerelateerde angst, een vaak voorkomende reden voor het stopzetten van ECT.²⁵

Beperkingen

Onze gevalsbeschrijving heeft beperkingen, zoals het gebrek aan structureel gebruik van beoordelingsschalen (CORE en HDRS) om psychomotoriek en remissie te evalueren. Ook kon eventuele interferentie van farmaca (zoals levodopa) op de behandeluitkomst niet adequaat worden beschreven, wat onze bijdrage aan verklaringsmodellen bemoeilijkt.

conclusie

De beperkte beschikbare literatuur leidt tot de volgende conclusies. Bij de behandeling van psychiatrische stoornissen bij patiënten met DRD dienen primair de motorische symptomen behandeld te worden met dopamineagonisten waarbij als complicatie psychiatrische symptomen kunnen ontstaan. Behandeling met antipsychotica kan exacerbatie geven van de motorische symptomen. Er zijn voorbeelden van goed getolereerde en doeltreffende behandelingen van een comorbide psychotische stoornis met risperidon en clozapine. Onze patiënt verdroeg behandeling met een lage dosis olanzapine, maar werd primair behandeld met ECT. Dit is de derde casusbeschrijving die wij kennen waarin ECT als veilige en doeltreffende behandeling voor een depressieve stoornis bij een patiënt met DRD werd besproken.

Het is volgens ons zinvol om bij patiënten met DRD en een comorbide ernstige (psychotische) depressie ECT als een therapeutische mogelijkheid te overwegen, zeker indien medicamenteuze behandeling niet kan of ontoereikend is.

literatuur

1 Segawa M, Nomura Y, Nishiyama N. Autosomal dominant guanosine triphosphate cyclohydrolase I deficiency (Segawa disease). Ann Neurol 2003; 54(Suppl 6): S32-45.

2 Lee WW, Jeon B, Kim R. Expanding the spectrum of dopa-responsive dystonia (DRD) and proposal for new definition: DRD, DRD-plus, and DRD Look-alike. J Korean Med Sci 2018; 33: e184.

3 Cherian A, Paramasivan NK, Divya KP. Dopa-responsive dystonia, DRD-plus and DRD look-alike: a pragmatic review. Acta Neurol Belg 2021; 121: 613-23.

4 Furukawa Y. GTP cyclohydrolase 1-deficient dopa-responsive dystonia. Seattle: University of Washington; 2019. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK1508/.

5 Orphanet. Autosomaal dominante doparesponsieve dystonie. 2023. https://www.orpha.net.

6 Sienaert P, Rooseleer J, Peuskens J. Uneventful electroconvulsive therapy in a patient with dopa-responsive dystonia (Segawa syndrome). J ect 2009; 25: 284-6.

7 Antelmi E, Stamelou M, Liguori R, e.a. Nonmotor symptoms in dopa-responsive dystonia. Mov Disord Clin Pract 2015; 2: 347-56.

8 Hahn H, Trant MR, Brownstein MJ, e.a. Neurologic and psychiatric manifestations in a family with a mutation in exon 2 of the guanosine triphosphate-cyclohydrolase gene. Arch Neurol 2001; 58: 749-55.

9 Van Hove JL, Steyaert J, Matthijs G, e.a. Expanded motor and psychiatric phenotype in autosomal dominant Segawa syndrome due to GTP cyclohydrolase deficiency. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2006; 77: 18-23.

10 Lopez-Laso E, Sanchez-Raya A, Moriana JA, e.a. Neuropsychiatric symptoms and intelligence quotient in autosomal dominant Segawa disease. J Neurol 2011; 258: 2155-62.

11 Brüggemann N, Stiller S, Tadic V, e.a. Non-motor phenotype of dopa-responsive dystonia and quality of life assessment. Parkinsonism Relat Disord 2014; 20: 428-31.

12 Tadic V, Kasten M, Brüggemann N, e.a. Dopa-responsive dystonia revisited: diagnostic delay, residual signs, and nonmotor signs. Arch Neurol 2012; 69: 1558-62.

13 Lee WW, Jeon BS. Clinical spectrum of dopa-responsive dystonia and related disorders. Curr Neurol Neurosci Rep 2014; 14: 461.

14 Timmers ER, Kuiper A, Smit M, e.a. Non-motor symptoms and quality of life in dopa-responsive dystonia patients. Parkinsonism Relat Disord 2017; 45: 57-62.

15 Alves Júnior AC, Daker MV, Machado AMC, e.a. Neuropsychiatric and sleep study in autosomal dominant dopa-responsive dystonia. Mol Genet Metab Rep 2022; 31: 100870.

16 Mathen D, Marsden CD, Bhatia KP. SSRI-induced reversal of levodopa benefit in two patients with dopa-responsive dystonia. Mov Disord 1999; 14: 874-6.

17 Wang M, Sison JI. Management of psychosis in a patient with probable dopa-responsive dystonia. Case Rep Psychiatry 2018; 2018: 8040491.

18 Parikh DD, Panse SN. Schizophrenia with Segawa syndrome: A therapeutic challenge. Ann Indian Psychiatry 2020; 4: 84-6.

19 Freudenreich O, Francis A, Fricchione GL. Psychosis, mania and catatonia. In: Levenson JL, red. Textbook of psychosomatic medicine and consultation-liaison psychiatry. 3de ed. Washington: American Psychiatric Publishing; 2019.

20 Leucht S, Cipriani A, Spineli L, e.a. Comparative efficacy and tolerability of 15 antipsychotic drugs in schizophrenia: a multiple-treatments meta-analysis. Lancet 2013; 382: 951-62.

21 Anderson DN, Abou-Saleh MT, Collins J, e.a. Pterin metabolism in depression: an extension of the amine hypothesis and possible marker of response to ECT. Psychol Med 1992; 22: 863-9.

22 Guillet C, Didi Roy R, Hussami A, e.a. Electroconvulsive therapy and dopa-responsive dystonia: improvements in neurological symptoms after electroconvulsive therapy treatment. J ECT 2020; 36: e53-e4.

23 Takamiya A, Seki M, Kudo S, e.a. Electroconvulsive therapy for Parkinson’s disease: a systematic review and meta-analysis. Mov Disord 2021; 36: 50-8.

24 Kennedy R, Mittal D, O’Jile J. Electroconvulsive therapy in movement disorders: an update. J Neuropsychiatry Clin Neurosci 2003; 15: 407-21.

25 Obbels J, Verwijk E, Bouckaert F, e.a. ECT-Related anxiety: a systematic review. J ECT 2017; 33: 229-36.