Frontotemporale dementie (FTD) wordt vaak, tot bij de helft van de patiënten, aangezien voor een andere (neuro)psychiatrische stoornis.¹ Deze diagnostische verwarring en de daaruit volgende vertraging (delay) in het stellen van de correcte diagnose duurt gemiddeld meer dan zes jaar en zorgt voor zowel over- als onderbehandeling.²

FTD omvat een neurodegeneratief spectrum bestaande uit twee taalvarianten (semantische dementie en progressieve niet-vloeiende afasie) en een gedragsvariant (gedragsvariant frontotemporale dementie; gvFTD). Bij gvFTD is er vaak sprake van dementie op jonge leeftijd (< 65ste), van sociale-cognitiestoornissen en opvallende gedragsveranderingen, terwijl ‘klassieke’ dementiesymptomen zoals verdwalen of vergeetachtigheid vaak ontbreken.

Een specifieke biomarker voor gvFTD is er (nog) niet. De meest gestelde andere classificatie bij een patiënt die eigenlijk gvFTD heeft, is een depressieve stoornis of andere stemmingsstoornis.³ Hierdoor kan overbehandeling optreden met medicatie of bijvoorbeeld elektroconvulsietherapie. Omgekeerd wordt ook regelmatig de classificatie gvFTD gesteld, waar er onderliggend sprake blijkt van bijvoorbeeld een stemmingsstoornis, waardoor onderbehandeling optreedt.³

In de vroege fase van FTD krijgt de patiënt vaak klinische verschijnselen passend bij één variant (gvFTD of één van de twee taalvarianten), maar in een gevorderd stadium ontstaan vaak aanvullende symptomen, officieel behorend bij één van de andere varianten.⁴ Een patiënt met gvFTD zal dus in een latere ziektefase ook taalstoornissen krijgen en een patiënt met semantische dementie vertoont enkele jaren later ook gedragsstoornissen.⁴ Het is dus aannemelijk dat er ook bij patiënten met gvFTD ergens in het ziektebeloop – in eerste instantie subtiele - veranderingen van de taal zullen optreden.

Patiënten met de niet-vloeiende variant spreken langzaam, moeizaam en haperend. Er ontstaan spraakfouten (fonologische distorsies), de grammaticale structuur wordt steeds beperkter en de spraak bestaat steeds meer uit losse woorden. Ook wordt de spraak monotoner. De semantische variant wordt gekenmerkt door stoornissen in woordbegrip en in het benoemen van objecten. Patiënten kiezen vaak een globale aanduiding voor een specifiek woord of omschrijven dit woord. De spraak is vloeiend, maar leeg en patiënten kunnen moeilijk te onderbreken zijn.⁵ Eerder toonde geautomatiseerde analyse van spraak bij patiënten met gvFTD veelbelovende resultaten in vergelijking met een controlegroep (90% nauwkeurigheid), maar diagnostische groepen (gvFTD versus taalvarianten versus controlegroep zonder klachten) onderscheiden bleek lastiger (59,4% nauwkeurigheid).⁶

Sinds enkele jaren kunnen met geautomatiseerde taalanalyses van spontane spraak variabelen geïdentificeerd worden met goede diagnostische kenmerken voor psychosespectrumaandoeningen.^7,8 Bij dit soort onderzoek worden talige kenmerken gebruikt in een zelflerend algoritme dat zo goed mogelijk de diagnostische groep probeert te voorspellen aan de hand van de beschikbare data. Ook bij depressieve stoornissen zijn aspecten van de spontane spraak gevonden die afwijken, zoals een lager spreektempo, minder toonhoogtevariabiliteit en meer referentie naar het ‘zelf’ (meer gebruik van het woord ‘ik’), waarmee versus controlegroepen een diagnostische nauwkeurigheid van 91% kon worden bereikt.⁹

Het is dus denkbaar dat zowel akoestische (spreektempo en toonhoogte) als semantische (inhoudelijke betekenis) taalkenmerken nuttig kunnen zijn bij de (vroeg)diagnostiek naar gvFTD. Echter, we weten dat er grote overlap kan zijn met een depressieve episode, omdat bijvoorbeeld afvlakking, verminderde initiatiefname en sociale terugtrekking zowel bij een depressieve stoornis als bij gvFTD voor kunnen komen. Of deze overlap ook aanwezig is in semantische en akoestische variabelen is tot dusver onbekend.

doel

Verkennen of we met geautomatiseerde spraakanalyse taalkenmerken van patiënten met gvFTD en die met een depressieve stoornis kunnen karakteriseren, wat zou kunnen bijdragen aan nauwkeurigere differentiatie tussen de groepen.

methode

Deelnemers

Per groep (patiënten met gvFTD, patiënten met depressie en deelnemers zonder stoornis als controlegroep) werden 15 deelnemers geïncludeerd. De patiënten met gvFTD voldeden allen aan de classificatie van waarschijnlijke gvFTD (probable bvFTD) volgens de internationale consensuscriteria.¹⁰ Alle deelnemers waren ouder dan 18 jaar en hadden Nederlands als moedertaal. Exclusiecriteria waren niet-gecorrigeerde gehoorstoornissen of spraakstoornissen zoals stotteren. Schriftelijke toestemming werd verkregen van alle deelnemers.

Binnen de groep patiënten met depressie werd de Hamilton depressie-schaal afgenomen, om een indruk te krijgen van de ernstmaat. De diagnose in deze groep was gesteld door de behandelend psychiater. Deelnemers uit de groep met een major depressive disorder (MDD) en de gematchte controlepersonen zonder stoornis kregen een kleine vergoeding (10 euro) vanwege losse deelname aan enkel deze studie (UMC Utrecht); deelnemers met gvFTD deden mee als onderdeel van een regulier onderzoekstraject (Alzheimercentrum, Amsterdam UMC).

Opgenomen interviews

Een semigestructureerd interview van 15 minuten werd gebruikt om spontane spraak op te nemen. Dit interview bestond uit neutrale vragen over ervaringen, gedachten en herinneringen uit het dagelijks leven. Expliciete vragen over gezondheid of welzijn werden vermeden. Voorbeelden van vragen waren ‘Kan je iets vertellen over je zwemlessen vroeger?’ en ‘Wat zou je doen als je een miljoen zou winnen?’ De spraak van zowel de interviewer als de deelnemer werd opgenomen met losse microfoons (AKG C544I), op het hoofd gedragen, aangesloten op een TASCAM DR40-recorder, zodat separate audiokanalen per persoon beschikbaar waren.

Taalverwerking

De opgenomen tweekanaals-audiobestanden werden voorbewerkt met de PRAAT-software om de spraak van de interviewer te verwijderen.¹¹ De resterende spraaksegmenten werden aaneengeschakeld. De spraak van de deelnemer werd handmatig getranscribeerd met CLAN-software volgens de CHILDES-CHAT-richtlijn.¹²

Akoestische analyse

De methode van De Boer e.a.⁸ gebruikten we om het akoestische signaal van de spraak van deelnemers te analyseren, met OpenSMILE.¹³ Specifiek gebruikten we de Extended Geneva Minimalistic Acoustic Parameter Set.¹⁴ Deze parameterset kan worden onderverdeeld in vier verschillende soorten kenmerken: temporeel (bijv. spreeksnelheid), frequentie (bijv. toonhoogte), spectraal (bijv. mel-frequency cepstral coëfficiënt (MFCC), een maat voor het spectrale profiel (het powerspectrum) van geluid) en energie/amplitude (bijv. luidheid). Voor elke deelnemer werden 88 parameters geëxtraheerd en gegroepeerd in deze 4 soorten kenmerken.

Transcriptie en vectorisatie

We gebruikten het semantische taalmodel word2vec om de coherentie van spraak te bepalen.⁷ Word2vec is een model dat gebruikmakend van het samen voorkomen van woorden in taal de samenhang in betekenis tussen woorden kan bepalen.¹⁵ Voor dit onderzoek trainden we word2vec op het Corpus Gesproken Nederlands.¹⁶ Met dit model werden de transcripten omgerekend tot vectoren in een multidimensionale ruimte. Woorden die frequent in vergelijkbare contexten voorkomen, zijn qua betekenis verwant. Woorden die niet vaak in dezelfde context voorkomen, zullen juist meer onderscheid in betekenis laten zien, wat resulteert in een grotere afstand tussen de bijbehorende vectoren.

Als voorbeeld kan als context de zin ‘Ik zit op een ….’ gebruikt worden, waarbij zowel ‘stoel’ als ‘bank’ vaak voor zullen komen; hun vectoren zullen dicht bij elkaar liggen, terwijl het woord ‘pinguïn’ niet vaak in deze context voor zal komen. De vectoren van pinguïn en stoel zullen dus sterk afwijken van elkaar.

Vervolgens kan de cosinus van de hoek tussen de vectoren worden berekend als een maat voor coherentie. De berekening wordt uitgevoerd binnen venstergroottes van een bepaald aantal woorden.^5-10 Door het venster steeds een woord verder te schuiven tot het einde van het transcript, verkregen we waarden voor coherentie van het hele interview.

Statistische analyse

We vergeleken de demografische gegevens tussen groepen statistisch met een χ²-test voor categorische uitkomstmaten en een variantieanalyse (ANOVA) voor continue uitkomstmaten. De groepen werden vergeleken op akoestische en semantische taalkenmerken door multivariate analyses van covariantie (MANCOVA’s) uit te voeren, inclusief leeftijd als covariabele. Vervolgens gebruikten we ANCOVA’s voor post-hoctests.

Voor het zelflerende random-forestalgoritme gebruikten we het R-package Caret.¹⁷ Dit algoritme trainden we op 90% van de data, waarna we met de overige 10% van de data keken hoe adequaat het algoritme kon voorspellen; dit herhaalden we 10 keer om steeds te trainen op een ander deel van de data. De algoritmes werden getraind met de 88 spraakparameters met als doel het onderscheiden van de twee klinische groepen, FTD en MDD. We gebruikten de resulterende waarschijnlijkheidsschattingen om specificiteit, sensitiviteit, en een receiver-operatorcurve (ROC) en de oppervlakte onder de curve (AUC) te berekenen.

resultaten

Demografische gegevens

Demografische kenmerken van de deelnemersgroepen zijn weergegeven in tabel 1. De controlegroep en patiënten met FTD en depressie verschilden niet significant in leeftijd en geslacht. Patiënten met FTD hadden een significant kortere ziekteduur in vergelijking met patiënten met een depressie (p < 0,001).

Tabel 1. Kenmerken deelnemers

gvFTD: gedragsvariant frontotemporale dementie, SD; standaarddeviatie, HDRS: Hamilton Depression Rating Scale

Figuur 1. Spreeksnelheid in woorden per seconde

FTD: patiënten met frontotemporale dementie; MDD: patiënten met major depressive disorder; HC: controlepersonen zonder stoornissen.

Akoestische resultaten

De uitgevoerde MANCOVA’s op akoestische gegevens lieten een significant verschil zien tussen deelnemersgroepen op het gebied van temporele kenmerken (F(2,12) = 2,465; p = 0,009). Er werden echter geen significante groepsverschillen gevonden op frequentie (F(2,48) = 0,976; p = 0,354), energie/amplitudekenmerken (F(2,28) = 0,795; p = 0,157) en spectraal gerelateerde akoestische kenmerken (F(2,86) = 0,000; p = 1). De ANCOVA voor groepsverschillen op de afzonderlijke parameters van de temporele kenmerken liet significante groepseffecten op snelheid van luidheidspieken zien (F(2,48) = 3,156; p = 0,032 post-hoc Tukey’s HSD-test), wat een approximatie is van spreeksnelheid, zie figuur 1.

Semantische resultaten

De verschillende MANCOVA-tests op de semantische gegevens lieten geen significante groepsverschillen zien in gemiddelde (F(2,12) = 1,080; p = 0,389) en minimale coherentie (F(2,12) = 0,838; p = 0,612). Wel werd een significant groepsverschil in variantie van coherentie gevonden (F(2,12) = 4,091; p = 0,044). De daaropvolgende ANCOVA liet zien dat de groepen significant verschilden in de variantie van coherentie in alle vensterformaten (5-10). Post-hoc Tukey’s HSD-tests toonden een significant hogere variantie van coherentie bij patiënten met gvFTD in vergelijking met de controlepersonen, zie figuur 2.

Classificatie

Met het random-forestalgoritme konden we aan de hand van akoestische kenmerken een onderscheid maken tussen de groep met gvFTD en de groep met depressie, met een accuratesse van 80%, met daarbij een specificiteit van 80% (95%-BI: 0,55-0,93) en een sensitiviteit van 80% (95%-BI: 0,55-0,93). De bijbehorende area under the curve (ROC-AUC) van dit model was 0,84. In de classifier was de MFCC de informatiefste variabele, gevolgd door het gemiddelde aantal geluidspieken (een maat voor spreeksnelheid).¹⁸

Gebruikmakend van semantische kenmerken konden we met het random-forestalgoritme een onderscheid maken tussen gvFTD en depressie met een accuratesse van 70,8%, met daarbij een specificiteit van 77% (95%-BI: 0,48-0,89) en een sensitiviteit van 67% (95%-Bl: 0,42-0,85). De ROC-AUC van dit model was 0,75. De informatiefste maat voor het algoritme om onderscheid te maken was de minimale coherentie bij een venstergrootte van 6 woorden; de op één-na hoogste was de variantie van coherentie bij een venstergrootte van 7.

Dat de informatiefste waarden voor onderscheid taalkenmerken waren, die niet significant tussen de groepen verschilden, kan verklaard worden doordat deze algoritmes complexe patronen in data kunnen herkennen, waarbij er bijvoorbeeld door een combinatie van niet-significante maten toch goed onderscheid gemaakt kan worden.

Figuur 2. Spreiding van de semantische coherentie

FTD: patiënten met frontotemporale dementie; MDD: patiënten met major depressive disorder; HC: controlepersonen zonder stoornissen.

discussie

Het gebruik van geautomatiseerde analyse van spontane spraak is veelbelovend voor het onderscheiden van gvFTD van depressieve stoornissen. Aangezien dit onderscheid in de klinische praktijk vaak op langdurige diagnostische twijfel en onduidelijkheid over behandelmogelijkheden stuit, zou de geautomatiseerde spraakanalyse een praktisch toepasbare en patiëntvriendelijke bijdrage kunnen leveren in het voorkomen van deze diagnostische vertraging met onder- of overbehandeling tot gevolg.

Hoewel spraak nauwkeurig te kwantificeren is en gemakkelijk te verkrijgen is, weten we op dit moment niet in welke mate classificatiemodellen gedreven worden door vertekenende factoren. In een recent artikel toonde men bijvoorbeeld aan dat taalanalyses meer gerelateerd waren aan sociale, culturele en demografische factoren (bijv. etnische achtergrond) dan aan de symptomen die ze probeerden vast te leggen (in dit geval formele denkstoornissen).¹⁹ Hoewel de invloed van sociale kenmerken op spraak de afgelopen jaren meer aandacht heeft gekregen, is er nog veel onbekend.²⁰

Wat wel al bekend is, is dat geslacht een duidelijk effect heeft op spraak, wat evident is in het verschil in toonhoogte, maar het heeft ook invloed op andere maten, zoals spreektempo.²¹ Ten tweede is leeftijd een belangrijke confounder. Jongere mensen spreken bijvoorbeeld gemiddeld 5% sneller dan oudere.²¹ Ten derde laat recent onderzoek zien dat taalanalyses een systematische bias kunnen hebben, vermoedelijk gebaseerd op verschillende etnische kenmerken, die racisme en ongelijkheid jegens minderheidsgroepen zou kunnen vergroten.²²

Voor de huidige pilotstudie hebben we de groepen gematcht op leeftijd en geslacht en hebben we alleen patiënten met Nederlands als moedertaal geïncludeerd om dit soort invloeden op de uitkomsten te beperken, maar hiervoor is dus waakzaamheid geboden.

Privacy is een belangrijke overweging bij onderzoek met audio-opnames, aangezien zowel de inhoud van een gesprek als het stemgeluid uniek voor een persoon zijn. Via een klankbordgroep is onderzocht hoe patiënten denken over het opnemen van interviews. 66% van ondervraagden gaf aan hier positief tegenover te staan gezien de potentie voor vroegdiagnostiek, maar privacy kwam wel als grootste bezwaar naar voren.²³

De pilotstudie toont dat zowel de akoestische maten als de semantische maten verschillen tussen de twee groepen tonen. Een belangrijke beperking echter is de kleine groepsgrootte. Met tienvoudige crossvalidatie hebben we geprobeerd om overfitting te voorkomen, maar desondanks zou het onderzoek in een grotere onderzoeksgroep herhaald moeten worden om betrouwbaardere conclusies te kunnen trekken.

De bevindingen laten zien dat machinelearning aan de hand van talige kenmerken het onderscheiden van gvFTD en MDD zou kunnen verbeteren, leidend tot accuratere diagnostiek en behandeling.

literatuur

1 Woolley JD, Khan BK, Murthy NK, e.a. The diagnostic challenge of psychiatric symptoms in neurodegenerative disease: rates of and risk factors for prior psychiatric diagnosis in patients with early neurodegenerative disease. J Clin Psychiatry 2011; 72: 126-33.

2 Van Vliet D, de Vugt ME, Bakker C, e.a. Time to diagnosis in young-onset dementia as compared with late-onset dementia. Psychol Med 2013; 43: 423-32.

3 Krudop WA, Dols A, Kerssens CJ, e.a. The pitfall of behavioral variant frontotemporal dementia mimics despite multidisciplinary application of the FTDC criteria. J Alzheimer’s Dis 2017; 60: 959-75.

4 Ulugut H, Stek S, Wagemans LEE, e.a. The natural history of primary progressive aphasia : beyond aphasia. J Neurol 2022; 269: 1375-85.

5 Gorno-Tempini ML, Hillis AE, Weintraub S, e.a. Classification of primary progressive aphasia and its variants. Neurology 2011; 76: 1006-14.

6 [Zimmerer VC, Hardy CJD, Eastman J, e.a. Automated profiling of spontaneous speech in primary progressive aphasia and behavioral-variant frontotemporal dementia: An approach based on usage-frequency. Cortex 2020; 133: 103-19.

7 Voppel AE, de Boer JN, Brederoo SG, e.a. Quantified language connectedness in schizophrenia-spectrum disorders. Psychiatry Res 2021; 304: 114130.

8 De Boer JN, Voppel AE, Brederoo SG, e.a. Acoustic speech markers for schizophrenia-spectrum disorders: A diagnostic and symptom-recognition tool. Psychol Med 2021; doi: 10.1017/S0033291721002804.

9 Koops S, Brederoo SG, de Boer JN, e.a. Speech as a biomarker for depression. CNS Neurol Disord Drug Targets 2023; 22: 152-60.

10 Rascovsky K, Hodges JR, Knopman D, e.a. Sensitivity of revised diagnostic criteria for the behavioural variant of frontotemporal dementia. Brain 2011; 134: 2456-77.

11 Boersma P, Weenink D. Praat: doing phonetics by computer [computerprogramma]. Versie 63. https://www.fon.hum.uva.nl/praat/.

12 MacWhinney B. The CHILDES project: Tools for analyzing talk: Volume I: Transcription format and programs. Volume II: The database. Londen: Psychology Press; 2000.

13 Eyben F, Weninger F, Gross F, e.a. Recent developments in openSMILE, the Munich open-source multimedia feature extractor. Proc 21st ACM Int Conf Multimed 2013; October: 835-8.

14 Eyben F, Scherer KR, Schuller BW, e.a. The Geneva Minimalistic Acoustic Parameter Set (GeMAPS) for voice research and affective computing. IEEE Trans Affect Comput 2016; 7: 190-202.

15 Mikolov T, Sutskever I, Chen K, e.a. Distributed representations of words and phrases and their compositionality. Adv Neural Inf Process Syst 2013; 26: 1-12.

16 Eerten L van. Over het corpus gesproken Nederlands. Ned Taalkd 2007; 12(3): 194-215.

17 Kuhn M. Building predictive models in R using the caret package. J Stat Softw 2008; 28(5): 1-26.

18 Hasan R, Jamil M, Rabbani G, e.a. Speaker identification using mel frequency cepstral coefficients. 3rd Int Conf Electr Comput Eng ICECE 2004. 2004; Dec: 28-30.

19 Hitczenko K, Cowan H, Mittal V, e.a. Automated coherence measures fail to index thought disorder in individuals at risk for psychosis. Proc Seventh Work Comput Linguist Clin Psychol Improv Access 2021; 129-50.

20 Palaniyappan L. More than a biomarker: could language be a biosocial marker of psychosis? NPJ Schizophr 2021; 7(1): 42.

21 Verhoeven J, De Pauw G, Kloots H. Speech rate in a pluricentric language: A comparison between Dutch in Belgium and the Netherlands. Lang Speech 2004; 47: 297-308.

22 Cohen AS, Rodriguez Z, Warren KK, e.a. Natural language processing and psychosis: on the need for comprehensive psychometric evaluation. Schizophr Bull 2022; 48: 939-48.

23 Brederoo SG, Nadema FG, Goedhart FG, e.a. Implementation of automatic speech analysis for early detection of psychiatric symptoms: what do patients want? J Psychiatr Res 2021; 142: 299-301.